合成、制剂、分析是药品开发的三条腿。分析在其中发挥着中枢纽带的作用。分析的结果用来下结论：判断合格还是不合格；成功还是失败。前面有相爱相杀：合成、制剂、分析的爱恨纠葛，深刻表达了三条腿的纠结；仿制原料药小试开发合成与分析该如何做说明了合成和分析的锅。制剂和分析真的是你中有我，我中有你，难分难舍。但是在一些公司，愣是井水不犯河水，个中滋味，难以言说。爱之深，责之切，一言以蔽之。
仿制药在研发阶段一般可以分为项目调研、处方前研究、小试处方工艺筛选、放大及中试研究和工艺验证。
项目调研
制剂
1) 查询国外申报情况，主要通过各国药监部门的官网，查询原研药品或具有RLD/RS地位仿制药的相关情况，如处方组成、专利信息、包装信息、上市时间、市场状态等，形成信息调研报告；
2) 采购原辅料，确定并采购参比制剂；
3) 根据文献、专利情况，初步选择工艺路线；
4) 制订QTPP和CQA；
5) 制订项目计划。
分析
6) 查询药典收载情况，翻译各国药典，综合对比，初步选择分析方法，拟定首版质量标准；
7) 口服固体制剂特别关注溶出方法，初步选择溶出条件；
8) 采购对照品、色谱柱等。
信息调研调研应尽量详细、全面，最终要形成报告，为后续的开发初定方向。对于处方信息，一般可以查询FDA的Reviews、欧盟EMA的Product information、日本的PMDA的インタビューフォーム（IF文件）及英国的EMC查询SPC。阿根廷药监局的信息一定不要错过，置于如何查询，网上有很多教程，不在赘述。
辅料需要登录FDA的非活性物质数据库查询日最大使用剂量，自拟处方中最好不要超过该用量。美国FDA拒收ANDA申请的原因之一是：非活性辅料的用量超过了FDA非活性辅料数据库的用量。
如果产品中的非活性辅料的用量超过了其数据库的用量，并且没有在申请资料中进行合理性的研究，FDA将会拒绝ANDA申请；
如果申请人的辅料超过了限度，选择如下：
(i) 递交完整的毒理/药理学研究信息；
(ii) 引用CDER已经批准的某个特殊药品；
(iii) 引用FDA的某个受控对应回复(controlled correspondence response)；
(b) 在注射剂、眼科制剂、和耳用制剂中非例外的非活性添加剂
(c) 铁元素的水平 根据 21 CFR 73.1200(c)，每天的铁元素的摄入量不能超过 5 mg。
至于国内的仿制药申请，如果产品中的非活性辅料的用量超过了其数据库的用量，立志于做FDA副中心的CFDA会怎么决定呢？
质量标准一定要有版本管理。信息调研时，拟定首版质量标准，根据项目进展升级更新，并记录每次升级的原因。
对于口服固体制剂，溶出被提到了前所未有的高度。整理质量标准、FDA橙皮书和日本橙皮书的溶出方法，对选择有区分力的溶出曲线大有益处。另外药物吸收的Tmax也提示了哪条介质对BE实验最重要。如Tmax在0.5-1h，毫无疑问该药物在酸中的溶出是最重要的。小编曾做过一个胶囊剂，Tmax约0.5h，溶出在0.1M HCl和pH4.5中相似，在pH6.8的f2因子仅在50上下，忐忑中上预BE，结果合格。正式BE也一次性通过！
处方前研究
制剂
1) 处方工艺预筛选；
分析
2) API的理化性质研究；
3) 原辅料相容性研究；
4) 口服固体制剂溶出方法开发与优化；
5) 反向工程剖析原研制剂；
6) 原辅料检验；
7) 参比制剂检验；
8) 升级质量标准。
此处，处方工艺预筛选主要在打通工艺，识别CPP、CMA对CQA的影响是否如预计一致。设计实验，可以采用单因素、正交、析因设计等。
原辅料相容性用于考察辅料是否与主药发生作用（有关物质含量增加或杂质数量增加），是否影响制剂的含量测定及有关物质检查（分离度）。因为处方中辅料尚未确定，我们可以多做几种辅料，以避免在处方开发中临时更改辅料成分而出现原辅料不相容的情况。
对于溶出方法的开发，可以参考国内指导原则《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》和日本《仿制药生物等效性试验指导原则2012版》以及FDA的《口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则》。另外，小编认为溶出方法开发跟随谢沐风老师的思路也完全可以。
反向工程需要制剂和分析密切配合，根据具体品种，设计好方案，得到的结果才有参考意义。
参照药典标准或其他相关标准进行检验；确定原辅料的合法来源或者辅料关联审评；出具检验报告书。小试阶段所用原辅料也可直接使用厂家出厂报告。
可以依照药典标准、原研标准、进口注册标准进行参比制剂的检验，并以此检验结果作为后续处方研究的参照。检测项目应不仅限于拟定的制剂质量标准，要基本了解制剂的性能。此处可能需要对首版质量标准进行升级。
小试处方工艺筛选
制剂
1) 处方工艺筛选；
2) 小试连续三批样品检验合格；
分析
3) 初步的质量标准研究，开始建立中间体、成品的质量标准；
4) 小试样品影响因素实验，初步考察成品包装形式；
先按照辅料的常规用量和常规工艺，以制剂基本性能（如口服固体制剂颗粒的可压性、流动性及药片的硬度、脆碎度、水分等）为指标进行初步筛选。选择有区分力的溶出曲线与原研制剂进行比较，找出差距，调节辅料的用量，使溶出曲线达到一致。
此处对质量标准进行初步验证，可以对方法的可行性进行初步判断。建议进行初步耐用性考察，特别是重复性、不同pH、不同色谱柱，避免后期全面验证时无法通过。目的是制订中试用质量标准，质量标准再次升级。
确认两个或三个最佳处方工艺，分别作出小样，和原研产品对比进行影响因素研究，研究项目根据辅料相容性试验的结果来确定，基本上选用主药敏感的因素即可！不要求全部因素都做。
放大及中试研究
制剂
1) 放大考察工艺稳健性，找到可行的大生产工艺参数和操作空间；
2) 中试连续三批合格；
3) 生产临床/BE样品；
分析
4) 全面的质量标准研究；
5) 制订中间体、成品的质量标准；
6) 清洁验证方法开发与转移；
7) 稳定性实验，加速及长期。
对中试放大一定要谨慎，尽量把问题放在小试中发现，在小试中解决。有些问题是工艺放大后必然存在的问题，如湿法制粒放大后粘合剂用量可能减少、流化床制粒放大后堆密度可能增加、批量大幅增加后混合均匀度改变、颗粒性质的改变等，这些问题小试过程中不会碰到，也无法解决，但对于有经验的项目负责人来讲，这些问题往往可以预判，做到防患于未然。
用确定的工艺在车间生产三批中试产品，制订工艺规程和批生产记录，计算收率、物料平衡等。有时会在GMP车间进行，可能会与已上市产品共线生产。一般需要进行清洁验证评估。
全面的方法学验证，分别制订货架期标准及放行标准，拟定申报用质量标准（第4版），出具三批中试样品检验报告书。
工艺验证
制剂
1) 处方工艺转移与交接；
2) 连续三批工艺验证合格；
分析
3) 继续进行稳定性研究；
4) 质量标准转移与交接。
不同公司对于处方工艺和质量标准的转移有不同的规定。ISPE和WHO都有相关的指南，大家可以参考。转移与交接涉及生产、质量，甚至仓库、工程，方方面面，这一部分说多了都是泪，此处省略一万字……
以上仅为个人浅见，还有很多未尽之处，请大家补充！
来源：药事纵横
