~目前,CAR-T疗法在治疗血液学肿瘤方面取得令人瞩目的成绩。全球已有两款CAR-T疗法获批上市,分别是诺华的Kymriah和Kite Pharma的Yescarta,可用于治疗急性淋巴细胞白血病和特定类型的非霍奇金淋巴瘤。
然而,在实体瘤治疗方面,CAR-T疗法的表现却不尽如人意。这部分是因为,当CAR-T细胞进入实体瘤后可能会因为一种叫做T细胞耗竭的现象而停止杀伤肿瘤细胞的工作。
~2月27日,最新发表在Nature[1]杂志上的一项研究中,来自美国La Jolla免疫学研究所的科学家们找到了一种对抗T细胞耗竭的新方法,使得CAR-T疗法的疗效大大提升。
他们的研究表明,一种名为Nr4a转录因子的蛋白质家族在调控与T细胞耗竭有关的基因方面发挥着重要作用。动物实验表明,用不表达Nr4a转录因子的CAR-T细胞进行治疗使得小鼠肿瘤更小,存活地更久。
~具体来说,为了调查CAR-T细胞在实体瘤中的功能,La Jolla免疫学研究所的Anjana Rao教授等用CAR-T细胞治疗了hCD19阳性荷瘤小鼠。分析显示,表达免疫抑制性受体PD-1和TIM3的“CD8+CAR+肿瘤浸润淋巴细胞“和”CD8+内源性肿瘤浸润淋巴细胞“表现出了相似的基因表达特征和染色质可及性。这与核受体转录因子NR4A1 (NUR77)、NR4A2 (NURR1)和NR4A3 (NOR1)的二次激活有关。
进一步的研究显示,来自癌症或慢性病毒感染患者的CD8+ T细胞表达了高水平的NR4A转录因子。缺失所有三种NR4A转录因子(Nr4a三敲除)的CAR - T细胞可促进肿瘤消退,延长荷瘤小鼠的生存期。
大多数接受“删除Nr4a的CAR-T细胞”治疗的小鼠存活了下来,且在为期90天的实验过程中,它们的肿瘤实现消退并保持在较小的体积。相比之下,几乎所有接受“Nr4a正常表达的CAR-T细胞”治疗的小鼠在实验第35天时死于肿瘤。
~这一设想在2017年发表的一篇Cell[5]论文中得到了验证。美国St. Jude儿童研究医院的Ben Youngblood博士带领的团队证实,可抑制DNA甲基化的化疗药物地西他滨(decitabine)能够扭转与表观遗传相关的T细胞耗竭。
当研究人员用地西他滨处理肿瘤小鼠时,T细胞显示了增强的活性,逆转了耗竭的状态;接着再用PD-1抑制剂处理小鼠,小鼠的T细胞增殖积极,且具有新生T细胞的活力。而这种增强的T细胞增殖与肿瘤生长被显著控制有关。
Youngblood博士等认为,这些结果证明了结合表观遗传重编程和免疫检查点阻断有望提高抗癌免疫疗法的疗效。
结合最新发表的Nature论文,可以发现,不管是CAR-T疗法,还是免疫检查点抑制剂,结合其它办法来更好地调动或改变耗竭T细胞是提高疗效以及扩大适用人群的重要方向。
相关论文:
[1]Joyce Chen et al. NR4Atranscription factors limit CAR T cell function in solid tumours. Nature(2019).
[2]E John Wherry. T cell exhaustion.Nature Immunology(2011).
[3]Kristen E. Pauken etal. Epigenetic stability of exhausted T cells limits durability ofreinvigoration by PD-1 blockade. Science(2016).
[4]Debattama R. Sen etal. The epigenetic landscape of T cell exhaustion. Science(2016).
[5]HazemE. Ghoneim et al. De Novo Epigenetic Programs Inhibit PD-1 Blockade-Mediated TCell Rejuvenation. Cell(2017).
[6] E. John Wherry et al.Molecular andcellular insights into T cell exhaustion. Nature Reviews Immunology(2015).
参考资料:
1# Scientistsdevise strategies to counteract T cell exhaustion in CAR T cancer therapies
2# Stabilityof exhausted T cells limits durability of cancer checkpoint drugs
3# Researcherschart pathway to 'rejuvenating' immune cells to fight cancers and infections
4# 《科学》封面重磅:一个关于T细胞悲伤而重要的研究丨奇点猛科技
5# Cell:免疫疗法不起效?化疗药物来助攻!
来源:医药魔方